Seit seinem letzten Abenteuer sind mehrere Jahre vergangen, doch jetzt muss der ehemalige Schatzjäger Nathan Drake wieder in die Welt der Diebe zurückkehren. Aus Gründen, die persönlicher sind als je zuvor, reist Drake um den Globus, um eine historische Verschwörung rund um einen sagenumwobenen Piratenschatz aufzudecken. Doch jeder Schatz hat seinen Preis: Dieses Abenteuer bringt Drake an seine körperlichen Grenzen, stellt seine Entschlossenheit auf die Probe und ihn selbst letztendlich vor die Entscheidung, wie viel er opfern würde, um diejenigen zu retten, die er liebt.