Vor fünf Jahren ist Carl Johnson vor dem Druck des Lebens in Los Santos, San Andreas, geflüchtet, einer Stadt, die sich mit Gangstern, Drogen und Korruption auseinandersetzt. Wo Filmstars und Millionäre ihr Bestes geben, um den Händlern und Gangbängern zu entkommen. Jetzt sind es die frühen 90er Jahre. Carl muss nach Hause gehen. Seine Mutter wurde ermordet, seine Familie ist auseinander gefallen und seine Freunde aus der Kindheit sind auf dem Weg in die Katastrophe. Bei seiner Rückkehr in die Nachbarschaft werden ihn einige korrupte Polizisten wegen Mordes angeklagt. CJ wird zu einer Reise gezwungen, die ihn durch den gesamten Bundesstaat San Andreas führt, um seine Familie zu retten und die Strassen zu kontrollieren.